美國警示臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者使用高劑量托法替布的肺血栓和死亡風(fēng)險

2019年2月25日，美國食品藥品管理局（FDA）發(fā)布信息，警示一項(xiàng)安全性臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，使用托法替布（商品名：尚杰）10mg每日2次的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）患者中肺血栓和死亡風(fēng)險增加。FDA尚未批準(zhǔn)托法替布在RA治療中的上述給藥劑量，該劑量目前僅批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎治療。

此項(xiàng)正在進(jìn)行中的安全性臨床試驗(yàn)是FDA批準(zhǔn)托法替布用于RA治療時提出的要求，生產(chǎn)企業(yè)輝瑞制藥正在將10mg每日2次的高劑量組患者轉(zhuǎn)入5mg每日2次的低劑量組，后者是目前獲批的RA給藥劑量。試驗(yàn)將繼續(xù)進(jìn)行，預(yù)期于2019年底完成。FDA正與生產(chǎn)企業(yè)開展合作，評估其他目前可獲得的托法替布安全性信息，并將根據(jù)評估結(jié)果向公眾更新安全性信息。

醫(yī)務(wù)人員應(yīng)遵照托法替布處方信息中對特定治療情況的建議。監(jiān)測患者是否出現(xiàn)肺栓塞的癥狀和體征，并告知患者如果出現(xiàn)有關(guān)癥狀和體征應(yīng)立即就醫(yī)。

患者首先應(yīng)咨詢醫(yī)生，在此之前不應(yīng)擅自停藥或改變劑量，以免加重病情。正在使用托法替布的患者如果發(fā)生以下肺血栓或其他異常癥狀應(yīng)立即就醫(yī):

?   突發(fā)氣促或呼吸困難

?   胸痛或背痛

?   咳血

?   大量出汗

?   皮膚濕冷或青紫

托法替布通過降低免疫系統(tǒng)活力而發(fā)揮作用，2012年首次批準(zhǔn)上市，用于治療對甲氨蝶呤應(yīng)答不佳的RA患者。RA患者的機(jī)體會攻擊自身關(guān)節(jié)，引起疼痛、腫脹以及功能喪失。2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了托法替布的第二個適應(yīng)癥：對甲氨蝶呤或其他類似的、非生物性的改善病情的抗風(fēng)濕藥（DMARDs）應(yīng)答不佳的銀屑病關(guān)節(jié)炎，銀屑病關(guān)節(jié)炎也可以引起關(guān)節(jié)疼痛和腫脹。2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)托法替布用于潰瘍性結(jié)腸炎治療，這是一種影響結(jié)腸的慢性炎癥性腸病。

FDA首次批準(zhǔn)托法替布時即要求在RA患者中開展臨床試驗(yàn)，評估兩種托法替布給藥劑量（10mg每日2次和5mg每日2次）和甲氨蝶呤聯(lián)合使用時，與腫瘤壞死因子（TNF）抑制劑相比，心臟相關(guān)事件、癌癥和機(jī)會性感染的發(fā)生風(fēng)險。納入該試驗(yàn)的RA患者需年滿50歲，且至少有一項(xiàng)心血管危險因素。一家外部數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會在最近的試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)，與使用托法替布5mg每日2次或TNF抑制劑的患者相比，使用托法替布10mg每日2次的患者中，肺血栓和死亡的發(fā)生增多。

（美國FDA網(wǎng)站）

英國警示SGLT2抑制劑的生殖器或會陰區(qū)壞死性筋膜炎風(fēng)險

2019年2月18日，英國藥品和健康產(chǎn)品管理局（MHRA）發(fā)布信息，警示鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT2）抑制劑的福尼爾壞疽（Fournier’s gangrene，生殖器或會陰區(qū)壞死性筋膜炎）風(fēng)險。

SGLT2抑制劑用于治療2型糖尿病，目前英國上市的該類藥品包括達(dá)格列凈、卡格列凈、恩格列凈、埃格列凈。

歐盟評估了SGLT2抑制劑的福尼爾壞疽報告病例。盡管糖尿病本身就是福尼爾壞疽的一個危險因素，但歐盟認(rèn)為一些上市后報告可能與SGLT2抑制劑使用有關(guān)。福尼爾壞疽通常只發(fā)生在男性中，但在歐盟審查的病例里，約三分之一報告為女性。

截至2019年1月，MHRA黃卡系統(tǒng)共收到6例與SGLT2抑制劑相關(guān)的福尼爾壞疽病例報告（男性4例，女性2例）。據(jù)估算，英國每年的SGLT2抑制劑治療暴露量為548565患者年。

所有SGLT2抑制劑的產(chǎn)品信息都將添加福尼爾壞疽的警告。此外，相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)還發(fā)布了警示這一風(fēng)險的致醫(yī)務(wù)人員信函。

MHRA提醒使用SGLT2抑制劑的患者，如果生殖器或會陰區(qū)出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛、壓痛、紅斑、腫脹，并伴有發(fā)熱或不適，應(yīng)立即就醫(yī)。如果懷疑發(fā)生福尼爾壞疽，應(yīng)停止使用SGLT2抑制劑并立即采取適宜治療（包括抗生素治療和外科清創(chuàng)）。

MHRA提醒醫(yī)務(wù)人員:

?   上市后的福尼爾壞疽（生殖器或會陰壞死性筋膜炎）病例報告被認(rèn)為與SGLT2抑制劑使用有關(guān)。

?   福尼爾壞疽是一種罕見但嚴(yán)重、可危及生命的感染。

?   如果懷疑發(fā)生福尼爾壞疽，應(yīng)停止使用SGLT2抑制劑并立即治療（包括必要的抗生素治療和外科清創(chuàng)）。

?   在壞死性筋膜炎發(fā)生前，可出現(xiàn)泌尿生殖道感染或會陰膿腫。

?   如果患者生殖器或會陰區(qū)出現(xiàn)嚴(yán)重疼痛、壓痛、紅斑或腫脹，且伴有發(fā)燒或不適，建議立即就醫(yī)。

?   SGLT2抑制劑的可疑藥品不良反應(yīng)需立即向黃卡系統(tǒng)報告。

（英國MHRA網(wǎng)站）

加拿大警示非那雄胺的自殺意念潛在風(fēng)險

2019年2月26日，加拿大衛(wèi)生部發(fā)布信息，警示非那雄胺（商品名保列治、保法止）與自殺意念風(fēng)險之間可能存在關(guān)聯(lián)性。

保列治（5mg口服片劑）、保法止（1mg口服片劑）在加拿大為處方藥，分別用于治療前列腺肥大（良性前列腺增生）和男性脫發(fā)，先后于1992年、1998年批準(zhǔn)上市。非那雄胺的仿制藥也已上市。

基于加拿大國內(nèi)和國際的報告?zhèn)€例，加拿大衛(wèi)生部啟動了與非那雄胺使用相關(guān)的自殺意念和/或自殺行為風(fēng)險的評估，開展了一系列評估工作，調(diào)查非那雄胺使用和自殺意念/自我傷害之間的可能關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部自2011年起持續(xù)監(jiān)測這一安全性問題。首次安全性評估于2012年完成，并建議在2年內(nèi)再次評估。第2次評估于2014年完成，但當(dāng)時的可獲得信息尚不能確定非那雄胺使用與自殺/自我傷害是否存在關(guān)聯(lián)性。作為預(yù)防措施，該潛在風(fēng)險已告知臨床醫(yī)生，并建議在下一個2年后再次評估?；谏鲜鼋ㄗh和獲知的報告?zhèn)€例，加拿大啟動了本次評估。

至此次評估時，加拿大衛(wèi)生部共收到26例加拿大國內(nèi)與非那雄胺使用相關(guān)的自殺或自我傷害的不良事件報告。2012年到2016年間，加拿大與非那雄胺相關(guān)的自殺/自我傷害事件的報告率增加了2.5倍。加拿大國內(nèi)報告的評估結(jié)果既無法確認(rèn)也無法否認(rèn)因果關(guān)聯(lián)性，因此，非那雄胺與自殺/自我傷害相關(guān)事件的關(guān)聯(lián)性被視為可能。檢索世界衛(wèi)生組織（WHO）藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，截至2018年9月16日共發(fā)現(xiàn)368例在使用非那雄胺的患者中報告的關(guān)于自殺/自我傷害事件的國際報告。加拿大衛(wèi)生部還評估了5項(xiàng)發(fā)表于2015年到2018年間的關(guān)于非那雄胺與自殺相關(guān)事件的研究，這些研究支持非那雄胺和自殺意念風(fēng)險之間的關(guān)聯(lián)性。

2018年，歐洲藥品管理局（EMA）在保列治和保法止的產(chǎn)品說明書中增加了警告，警示在服用非那雄胺（1mg和5mg規(guī)格）的患者中已有自殺意念的報告，服用此藥的患者應(yīng)監(jiān)測精神癥狀。目前，美國食品藥品管理局（FDA）還沒有要求修改保列治或保法止的說明書以增加此風(fēng)險。

加拿大衛(wèi)生部評估認(rèn)為，國際報告、文獻(xiàn)和監(jiān)管機(jī)構(gòu)信息既不能確認(rèn)也不能否認(rèn)非那雄胺與自殺/自我傷害的因果關(guān)聯(lián)性。此次評估結(jié)論為保列治和保法止（非那雄胺）與自殺意念風(fēng)險間可能存在關(guān)聯(lián)性。加拿大衛(wèi)生部已通知生產(chǎn)企業(yè)更新加拿大產(chǎn)品說明書、增加關(guān)于此潛在安全性問題的警告。

（加拿大Health Canada網(wǎng)站）

日本警示凍干水痘減毒活疫苗的無菌性腦膜炎風(fēng)險

日本厚生勞動省（MHLW）藥品和醫(yī)療器械管理局（PMDA）宣布修改凍干水痘減毒活疫苗的說明書，在不良反應(yīng)項(xiàng)下增加無菌性腦膜炎（aseptic meningitis）。

凍干水痘減毒活疫苗（商品名Biken）用于預(yù)防50歲及以上者的水痘和帶狀皰疹感染。

日本在前3個財政年度中共收到2例凍干水痘減毒活疫苗接種者中的無菌性腦膜炎病例，其中1例無法排除與疫苗的因果關(guān)聯(lián)性。

MHLW/ PMDA認(rèn)為基于對現(xiàn)有可獲得信息的調(diào)查結(jié)果，凍干水痘減毒活疫苗的產(chǎn)品說明書有必要進(jìn)行修改，將無菌性腦膜炎列入不良反應(yīng)項(xiàng)下的臨床重要不良反應(yīng)。

（世界衛(wèi)生組織Pharmaceuticals Newsletter）